sábado, 16 de agosto de 2008

Historia de la Psicofarmacología

La era de la psicofarmacología moderna comienza, para algunos autores, a finales de la década de los cuarenta, con la publicación de la eficacia antimaníaca del litio por John F. Cade, en 1949. El estudio de Cade, publicado en la revista The Medical Journal of Australia, con el título "Lithium Salts in the Treatment of Psychotic Excitement"1, es, además, el punto de inicio del actual arsenal farmacológico, dentro del campo de los trastornos afectivos. De hecho, aún en la actualidad, las sales de litio son consideradas por la Guía Práctica de la A.P.A (Asociación de Psiquiatría Americana) como "el tratamiento farmacológico de primera elección para los pacientes con trastorno bipolar". Por su parte, en la década de los cincuenta, asistimos al nacimiento de lo que se ha dado en denominar la "revolución psicofarmacológica", con la introducción de los tres grandes grupos farmacológicos aún hoy vigentes: los neurolépticos, los antidepresivos tricíclicos (ADTs) e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) y las benzodiazepinas.
Aunque el descubrimiento de las propiedades psicoactivas de estos primeros fármacos hay que enmarcarlo en el más puro azar, en la actualidad, los nuevos psicofármacos son diseñados con una cierta racionalidad científica, intentando utilizar los supuestos mecanismos de acción de los fármacos de antaño. En relación con los fármacos antidepresivos disponibles hasta el momento, los mecanismos de acción predominantes que se han explorado durante estos cuarenta años se han basado en la modificación del funcionalismo de las monoaminas: noradrenalina o serotonina. Quizá éste sea el hecho que condiciona una eficacia antidepresiva similar de todos los agentes disponibles, no superando el 70 % de los pacientes, y que determina, para todos ellos, un inicio de acción lento, generalmente superior a las dos semanas. De hecho, actualmente se piensa que este retraso en el inicio de la actividad antidepresiva sea consecuente a la activación de una serie de reacciones bioquímicas intracelulares, que acabarían modificando la expresión génica de las neuronas.
Con respecto a los reguladores del humor, las sales de litio han constituido, y aún constituyen, como se ha comentado, el pilar farmacológico básico para el tratamiento del trastorno maníaco-depresivo. En el organismo humano, el litio se encuentra a unas concentraciones séricas del orden de 10 a 40 mcg/l, aunque aún se desconoce su función fisiológica y el mecanismo de acción como regulador del humor. La dificultad para esclarecer su mecanismo de acción puede deberse a que, contrariamente a lo que acontece con los antidepresivos, el litio y otros reguladores del humor no afectan la densidad de los receptores de neurotransmisores. En este sentido, se sabe que el litio es capaz de influir sobre una serie de procesos fisiológicos y muchos de estos efectos se han intentado relacionar con su acción terapéutica o tóxica.
El conocimiento del mecanismo de acción de este ion tropieza con diversos inconvenientes añadidos al estudio del mecanismo de acción de los antidepresivos. El primero viene dado por el desconocimiento de la fisiopatología de la enfermedad maníaco depresiva, así como por la inexistencia de un modelo animal homologado de esta patología. Otro escollo lo constituye la tendencia a asumir una sola causa como responsable de una enfermedad, lo que, al menos en psicopatología, puede representar la falacia del "simplismo". En realidad, los datos científicos actuales hablan de la enfermedad maníaco depresiva como la manifestación de una disregulación de diversas vías funcionales, más que de un trastorno con una base fisiopatológica única. Por otra parte, muchos de los estudios realizados con el litio presentan limitaciones experimentales: efectos agudos versus crónicos, empleo de concentraciones de litio incompatibles con las que resultan eficaces en la clínica, utilización de agonistas y antagonistas no específicos, examen de una vía de neurotransmisión y exclusión de las restantes,extrapolación de datos clínicos periféricos al sistema nervioso central (SNC) e imposibilidad de corroborar determinados efectos, que dificultan en gran manera la interpretación de los resultados. Por último, hay que resaltar que el litio parece ser una sustancia capaz de actuar simultáneamente sobre varios sistemas hiperactivados, sin afectar a otros sistemas normofuncionantes, lo cual añade una dificultad adicional a su comprensión.
En la actualidad, un objetivo prioritario para la neuropsicofarmacología es descubrir, con precisión, la naturaleza y los circuitos responsables de las modificaciones del funcionamiento neuronal que llevan a los trastornos afectivos, así como los mecanismos de adaptación que ponen en marcha los fármacos para corregir y normalizar las alteraciones conductuales, cognitivas, afectivas y neurovegetativas observadas en estos cuadros. Para ello, la investigación no debe limitarse a los mecanismos aminérgicos clásicos (recaptación y metabolización) o más modernos (mecanismos receptoriales), sino que debe explorar otros conocimientos, que la bioquímica y la biología molecular están constantemente aportando. Algunos de los conocimientos más recientes sobre estos mecanismos se exponen y discuten en este trabajo, en el que se contemplan los antidepresivos como un conjunto homogéneo de fármacos, cuyas diferencias en sus acciones bioquímicas se analizan puntualmente, y se describe el mecanismo de acción del litio, como prototipo de los reguladores del humor.

Evolución de los estudios psicofarmacéuticos de los trastornos afectivos
Durante las décadas de los sesenta y setenta, la mayoría de los estudios encaminados a demostrar los efectos de los psicofármacos sobre el SNC estaban enfocados sobre aspectos extracelulares de la transmisión sináptica (ver figura 1), implicando, fundamentalmente, a la interacción del neurotransmisor con su receptor, como consecuencia de una acción con los sistemas de recaptación (ADTs) y metabolización (IMAOs), lo que se traducía en una modificación de la función de los canales iónicos localizados en la membrana celular. En esta línea, se consideró el incremento de monoaminas en la hendidura sináptica como un factor fundamental en el efecto antidepresivo.
Avances históricos en el conocimiento de la neurobiología de los mecanismos de acción de los psicofármacos, incluyendo los sistemas intracelulares de transducción de las señales externas.
NO (óxido nítrico); DAG (diacilglicerol); GRT (genes de respuesta temprana); GRR (genes de respuesta retardada).
En los últimos treinta años, la hipótesis monoaminérgica de la depresión se ha consolidado como la más reputada forma de entender el mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos. En síntesis, esta hipótesis se basa en la capacidad de la reserpina, que como sabemos produce una depleción de monoaminas, de inducir cuadros depresivos en algunos sujetos. El hecho de que los antidepresivos hasta el momento conocidos, provoquen un incremento de monoaminas en la hendidura sináptica apoya la hipótesis de una disminución de la neurotransmisión monoaminérgica en la patogénesis de la depresión. Basándonos en los hechos comentados, los mecanismos hasta ahora explorados se han centrado, casi exclusivamente, en provocar un incremento de monoaminas en la hendidura sináptica. Estas modificaciones bioquímicas ocurren de forma rápida y pueden ser detectadas tras la primera dosis del fármaco antidepresivo. Sin embargo, el efecto terapéutico no se produce hasta pasadas algunas semanas de tratamiento, lo que parece indicar que el citado efecto se produce tras una serie de adaptaciones a nivel neuronal, como consecuencia de la administración crónica de estos agentes.
Este hecho dio paso, en la década de los ochenta, a la teoría de la adaptación receptorial. Según esta teoría, la activación persistente de receptores, como consecuencia de la elevación de serotonina y noradrenalina en la hendidura sináptica, llevaba a los mismos (5HT2 y b -adrenérgicos) a una hiporegulación ("down regulation"), fenómeno coincidente en el tiempo con el inicio del efecto terapéutico del antidepresivo8. Sin embargo, el hecho de que este fenómeno regulador no sea universal para todos los antidepresivos y que, por otra parte, los bloqueantes de estos receptores carezcan de efecto antidepresivo, e incluso puedan inducir depresión en algunossujetos, cuestiona la posibilidad de que este mecanismo adaptativo receptorial sea el único responsable del efecto terapéutico de los antidepresivos.
Como consecuencia de lo expuesto, comienza a existir una mayor apreciación de la complejidad en la transmisión sináptica, aceptándose que la regulación de la unión del neurotransmisor con el receptor representa sólo una pequeña parte de los efectos de los neurotransmisores sobre sus neuronas dianas. En realidad, además de la regulación de los canales iónicos, va quedando cada vez más claro que los neurotransmisores regulan todos los procesos que ocurren dentro de las neuronas, incluyendo la expresión génica. Además, durante esta década se ha reconocido que alguno de los efectos de los neurotransmisores sobre los canales iónicos y todos los otros efectos sobre las neuronas diana no son directos, sino que se producen a través de cascadas bioquímicas de mensajeros intracelulares. Entre estos mensajeros intracelulares se encuentran proteínas que están unidas a las membranas, segundos mensajeros como el AMP cíclico (AMPc) o como el propio calcio intracelular y proteínas fosforilizadoras que, modificando la dotación de fosfatos de todos los tipos de proteínas neuronales, alteran su función, siendo los responsables del amplio espectro de respuestas biológicas que se producen en la neurona, incluyendo las modificaciones en la expresión génica de las mismas (ver figura 1).
En los años 90, Blier y de Montigny involucran al receptor 5HT1A en el mecanismo responsable común de la actividad antidepresiva. Según estos autores, los distintos grupos de antidepresivos, incluyendo la electroconvulsoterapia (ECT), a través de diferentes mecanismos, incrementarían la transmisión serotoninérgica a nivel del hipocampo. En la actualidad, se piensa que este mecanismo puede ser necesario, pero insuficiente, para explicar el efecto antidepresivo, y que la intervención de factores adicionales debe ser tomada en consideración. Además, los antidepresivos son capaces de regular otros subtipos de receptores de monoaminas, hecho que, más que relacionarse con el efecto terapéutico, parece un correlato bioquímico secundario al aumento de monoaminas en la hendidura sináptica y/o al bloqueo receptorial que, además, provocan.
De esta forma, en la década de los noventa, se ha llegado a la consideración de que los mecanismos de transmisión sinápticos son aún más complejos. En la actualidad, se conoce que la regulación de la unión neurotransmisor-receptor y los procesos de segundos mensajeros comentados forman sólo una pequeña parte de los mecanismos responsables de la respuesta neuronal. Además, las neuronas poseen una gran cantidad de proteínas tirosinkinasas incrustadas en la membrana celular, que sirven de receptores para neurotrofinas y otros factores de crecimiento (ver figura 1). Se sabe también que estos factores, además de su papel en el crecimiento neuronal, exhiben la capacidad de producir importantes efectos sobre las neuronas adultas.
En el contexto de los conocimientos comentados, la información más reciente da a entender que muchos agentes psicotrópicos interactúan inicialmente con proteínas extracelulares (receptores) a nivel sináptico, que, a través de mensajeros intracelulares, son los responsables de numerosas acciones de estos fármacos. Además, estos mensajeros intracelulares juegan un papel central en la mediación de los efectos a largo plazo que estos fármacos ejercen sobre la función cerebral, gracias a cambios neuronales fenotípicos, como la regulación a la baja, "down regulation", de receptores, síntesis de proteínas, liberación de neurotransmisores, etc., consecuencia lógica de modificaciones en la expresión génica. Estos mecanismos adaptativos provocados por los antidepresivos son fundamentales para poder conocer nuevas formas de actuación en este terreno. Actualmente, estudios de biología celular y molecular han dado paso al conocimiento de modificaciones en los sistemas de transducció intracelular y en la regulación de la expresión de genes específicos producidos como consecuencia de la actuación sostenida de los antidepresivos. Hemos pasado, por tanto, de una "psicofarmacología superficial", a lo que podríamos denominar una "psicofarmacología intracelular", que explicaría algunos de los datos hallados en décadas anteriores.
Entre las adaptaciones observadas de manera más consistente en la corteza cerebral de rata, tras tratamiento crónico con antidepresivos, se encuentra la regulación a la baja de receptores postinápticos. Sin embargo, otros receptores son susceptibles de regulación en respuesta a la administración crónica de antidepresivos. Así, se sabe que el retraso en el inicio de la acción de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) es debido al tiempo necesario para que se desensibilicen los autorreceptores 5-HT1A, presentes en el cuerpo celular de las neuronas serotoninérgicas. La desensibilización de estos autorreceptores permite la potenciación de una neurotransmisión serotoninérgica postsináptica. No obstante, es importante enfatizar que, en la actualidad, no existen evidencias convincentes de que la regulación de los receptores adrenérgicos o serotoninérgicos "per se" sea la responsable única del efecto terapéutico de los antidepresivos. Por tanto, mejor que llegar al concepto de que la regulación de receptores sea el mecanismo responsable de la acción de los agentes antidepresivos, parece más plausible que sea interpretado como marcador de un mecanismo de adaptación más complejo.
Con respecto al mecanismo de acción del litio, inicialmente, y basándose en que el litio es un cation, se centró la atención en su posible modificación del transporte de sodio y en la facultad de alterar las propiedades electrofisiológicas de las células. Posteriormente, con el descubrimiento de los mecanismos de neurotransmisión en el SNC, se estudiaron diversos aspectos relativos a estos mecanismos: su influencia sobre el transporte de colina y aminoácidos, o bien, su capacidad de alterar la transmisión monoaminérgica, colinérgica o gabérgica. En los últimos años, se ha hecho hincapié en los sistemas de transducción comunes a múltiples sistemas de neurotransmisión, como el metabolismo de los fosfoinositoles o la vía de la adenilatociclasa (AC) o en el estudio de su influencia sobre las distintas fracciones de las proteínas G (PG).
En la actualidad, existe el convencimiento de que en el mecanismo de acción de cualquier psicofármaco se debe considerar su compatibilidad con su perfil terapéutico temporal. En este sentido, los psicofármacos utilizados en el manejo de los trastornos afectivos exhiben un inicio de efecto retardado y éste se mantiene durante cierto tiempo tras la suspensión de la medicación, lo que sugiere una actuación a nivel genético.